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对话巨匠，解读肺癌最新进展。
近二十年来，（NSCLC）的临床诊疗取得了权贵进展，卓绝是在驱动基因阳性的患者群体中，靶向调养不仅引颈着调养政策的精确化，更真切重塑了临床实施神态。值此2024年11月17日海外肺癌日莅临之际，“医学界”特邀附庸胸科病院艾星浩锤真金不怕火、苏州大学附庸第一病院陶敏锤真金不怕火、西安交通大学医学院第一附庸病院姚煜锤真金不怕火共享我方在NSCLC限制的专有想法，以期为临床诊疗带来新的想考。
聚焦肺癌前沿进展，双特异性抗体展露调养矛头
EGFR动作NSCLC的进攻驱动基因，一直备受学界暖热，岂论是赞成调养、晚期一线调养已经耐药后的调养，均有重磅数据发布。但是，该限制仍有许多问题亟待贬责，包括三代EGFR酪氨酸激酶阻碍剂（TKI）耐药后的调养政策、EGFR 20外显子插入（EGFR ex20ins）突变的靶向调养、的调养等。
繁密临床查验也尝试冲突这些调养瓶颈，姚煜锤真金不怕火就几项进攻临床持续进行了解读：ACHIEVE持续、FURTHER持续均展现了高剂量三代EGFR-TKI的调养后劲，而MARIPOSA持续、PAPILLON持续则辩认阐发了新式抗肿瘤药物——埃万妥单抗（Amivantamab）在EGFR明锐突变、EGFR ex20ins突变一线调养中的出色疗效和简洁安全性，这意味着埃万妥单抗有望成为这些患者的调养新取舍。
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，陶敏锤真金不怕火对双特异性抗体进行了简要先容：“双特异性抗体不错是免疫调养药物，也不错是靶向调养药物，同期也不错是ADC类药物的载体。”在靶向调养中，单抗和TKI是最主要的靶向调养药物，双特异性抗体即加多了一个调养靶点。就具体作用机制而言，双特异性抗体的类型较多，其作用机制也存在区别。埃万妥单抗主要通过3个潜在的作用机制激勉其抗肿瘤活性：配体阻断、受体降解、免疫细胞导向活性，“与两个单药的重复比较，埃万妥单抗达成了1+1＞2的后果，同期不良响应更小。”陶敏锤真金不怕火强调。
双特异性抗体在EGFR突变NSCLC中的哄骗
如前文所述，EGFR突变NSCLC仍面对谨防重挑战。而埃万妥单抗不仅适用于EGFR明锐突变NSCLC，更在EGFR ex20ins突变以及三代EGFR-TKI耐药后的调养中展现出了非凡疗效。
一.
EGFR ex20ins突变NSCLC的调养新取舍
EGFR ex20ins突变是继两类经典突变外的第三大EGFR突变亚型，但该靶点岂论是化疗、免疫调养，已经三代EGFR-TKI靶向调养，均难以达到空想的调养后果。“天然咱们以为EGFR ex20ins突变是一个驱动基因，但针对该突变的靶向调养研发却相对缓缓，这主要与EGFR ex20ins的卵白结构关联。”艾星浩锤真金不怕火指出。从突变位点上看，EGFR ex20ins突变的二磷酸腺苷（ADP）结合位点的空间位阻卓绝大，这导致了传融合代到三代EGFR阻碍剂对该位点的调养后果较差，即使增大三代TKI的调养剂量，其疗效栽种幅度也卓绝有限。
恒久以来，一线含铂化疗是这类患者的调养步伐，但跟着PAPILLON持续取得积极扫尾，FDA批准了一线埃万妥单抗市欢化疗调养晚期EGFR ex20ins突变NSCLC的符合证，2024 CSCO指南也将一线埃万妥单抗市欢含铂双药化疗列为了这类患者的III类推选。
在本年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PAPILLON持续 [1] 公布了中国患者的数据(表1）。关于初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，一线埃万妥单抗+化疗的中位无进展生活期（mPFS）为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，与单纯化疗比较，一线埃万妥单抗+化疗让患者的疾病进展风险着落了53%（HR=0.47）。在缓解率方面，对比单纯化疗组的48.9%，埃万妥单抗+化疗组的缓解率提高到了71.8%。“基于中国亚组的数据，埃万妥单抗市欢化疗改日也会在中国获批上市，从而为中国EGFR ex20ins突变晚期患者提供新的一线调养取舍。”艾星浩锤真金不怕火暗示。而早在2021年，基于CHRYSALIS持续的数据，FDA就已获批了埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC二线及以上调养的符合证。
在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CHRYSALIS持续 [2] 公布了最新扫尾。在114例铂类化疗后发生进展的EGFR ex20ins突变患者中，埃万妥单抗组的中位总生活期（mOS）达到23个月，47.2%的患者生活期进步2年。在数据扬弃时，15例患者仍在罗致调养，这意味着他们罗致埃万妥单抗调养进步了2年。亚组分析夸耀，岂论患者的既往调养类型何如，罗致埃万妥单抗的缓解率齐进步了40%，且既往罗致过EGFR-TKI的患者缓解率高达52.2%。“在后线，埃万妥单抗也能为EGFR ex20ins突变患者带来新的调养契机。”艾星浩锤真金不怕火指出。
表1.PAPILLON持续中国亚组分析扫尾
二.
三代EGFR-TKI耐药后的调养新步伐
而关于EGFR明锐突变NSCLC，即使三代EGFR-TKI权贵改善了患者的预后，但EGFR的取得性耐药时时会导致疾病出现进展。令东说念主慷慨的是，埃万妥单抗在三代EGFR-TKI耐药后的调养中也裸闪现了前所未有的疗效扫尾。
MARIPOSA-2持续是一项III期临床查验，旨在评估埃万妥单抗市欢政策调养奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性。姚煜锤真金不怕火共享了MARIPOSA-2持续于2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)与2024 ELCC大会公布的分析扫尾 [3、4] ：
2023 ESMO Asia大会公布了MARIPOSA-2持续亚洲亚组的分析扫尾。基于盲态孤独中心（BICR）评估，与单纯化疗组比较，埃万妥单抗+化疗权贵改善了亚洲患者的mPFS（4.2个月 vs 6.8个月；HR=0.54）。而持续者评估的mPFS在数值较BICR更高（两组mPFS辩认为10.3个月和4.2个月，HR=0.39），该互异步地在各人东说念主群和亚洲东说念主群中均有不雅察到，有待后续对数据进一步挖掘妥协读。另外，埃万妥单抗+化疗组缓解率达到了66%，较单纯化疗栽种34%；两组的颅内mPFS辩认为12.5个月和8.5个月（HR=0.58；P=0.049），这充分展现了埃万妥单抗的颅内调养上风。
2024 ELCC报说念了MARIPOSA-2持续疾病进展后的患者结局。疾病进展后持续至极包括至住手调养的时刻（TTD）、至后续调养的时刻（TTST）和从随即驱动至第二次疾病进展或升天的时刻（PFS2）。扫尾夸耀，与单纯化疗比较，埃万妥单抗+化疗权贵延迟了中位TTD和中位TTST，辩认为4.5个月 vs 11.0个月（HR=0.37；P<0.0001），6.6个月 vs 12.1个月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃万妥单抗+化疗比较单用化疗改善了中位PFS2，辩认为13.9个月 vs. 11.3个月（HR=0.60；P=0.017）。“总的来说，与单用化疗比较，埃万妥单抗市欢化疗权贵延迟TTD、TTST和PFS2，可动作EGFR突变晚期NSCLC患者在奥希替尼调养进展后的全新步伐调养。”姚煜锤真金不怕火暗示。
挑战与改日预测
新式药物在多项临床查验中的积极扫尾，预示着EGFR突变NSCLC愈加精确的调养改日。但岂论是新式药物的研发，已经EGFR突变的靶向调养，改日仍然需要深入探索与持续。
双特异性抗体的研发
陶敏锤真金不怕火：
陶敏锤真金不怕火在谈及双特异性抗体的研发时指出，肿瘤相关抗原结合位点繁密，何如取舍两个靶点进行组合，以发达协同作用，是现时双特异性抗体药物研发所面对的要道挑战。进一时局，何如将两个抗体构建为合理的双特异性抗体是另一个发愤。对此，双特异性抗体的靶点之间需要达成均衡，以确保在栽种调养后果的同期，巧合裁减不良响应。以埃万妥单抗为例，该药对EGFR的亲和力相对较低，而对MET靶点的亲和力则较高，这种构型这有助于减少调养的脱靶效应，且不良响应也会松开。
关于双特异性抗体改日的持续标的，陶敏锤真金不怕火以为，现时临床持续已阐发了双特异性抗体调养NSCLC的灵验性，卓绝是针对EGFR ex20ins突变和EGFR-TKI耐药后的患者，那么临床持续是否巧合扩大到其他癌种？另外，双特异性抗体与其他药物的市欢使用也具有深广的持续远景，举例埃万妥单抗与化疗或EGFR-TKI的市欢已展现出了优于单药调养的疗效，这一持续标的无疑值得握续暖热与探索。
EGFR突变NSCLC的靶向调养
艾星浩锤真金不怕火：
艾星浩锤真金不怕火强调了EGFR ex20ins突变现在面对的临床挑战：领先，需要优化EGFR ex20ins突变的检出率，现在二代测序平台莫得得到卓绝平淡的普及，而RT-PCR检测可能会出现漏检，是以何如去程序EGFR ex20ins突变的检测政策是一个卓绝进攻且本体的临床问题。第二，跟着药物的持续获批上市，药物的“排兵列阵”将成为临床医师较大的挑战。第三，针对EGFR ex20ins突变的耐药机制以及后续调养政策仍需要进一步持续。此外，免疫调养在这部分东说念主群中的使用价值或使用时机也仍待挖掘。“是以我确信，在EGFR 20ins突变的患者中，改日仍有许多临床持续值得开展，从而给咱们临床医师带来一些进攻的临床用药启示。”艾星浩锤真金不怕火总结说念。
姚煜锤真金不怕火：
姚煜锤真金不怕火对靶向调养政策以及耐药后的应酬政策建议了建议：调养政策将从单药调养走向市欢调养，而况这种调养可能分为强化阶段和看守安祥调养。年青、PS评分相对较好，且肿瘤负荷较大的患者常常但愿调养不错达成快速缩瘤，从而减少耐药细胞的残留，这就需要市欢政策来进行强化调养。而在肿瘤负荷裁减后，通过相对低毒的调养决策进行看守和安祥，不错取舍单药或调养强度相对较弱的市欢调养。现在，EGFR突变晚期患者的5年OS率在不断刷新记载，不同调养的组合有望进一步贬责本体的临床需求。
关于耐药问题，还需左证其具体机制进行分类顾问，举例，耐药机制为细胞类型改变成小细胞肺癌，则需要针对性取舍小细胞肺癌的一些调养政策；要是是旁路激活，且有对应的靶向药物，应首选靶向调养；要是是原位通路产生的耐药，免疫市欢化疗和/或市欢抗血管、ADC药物、双特异性抗体等齐是潜在的选项之一。
小结
埃万妥单抗动作靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，为EGFR突变NSCLC的调养带来了全新冲突，其不仅在肺癌经典靶点的调养中疗效出色，更在应酬如EGFR ex20ins突变等复杂挑战时展现出很是上风。 值此11月17日海外肺癌日之际，记忆肺癌调养经由，“慢病化”趋势渐显，而跟着埃万妥单抗等立异药物插足中国临床实施，确信肺癌的诊疗将愈加精确化与个体化。
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巨匠简介
艾星浩 锤真金不怕火
上海市胸科病院 肿瘤内科
中国抗癌协会临床肿瘤学调解专科委员会（CSCO）会员
海外肺癌持续学会（IASLC）会员
CSCO后生委员
中国医药素养协会肿瘤免疫调养专科委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专科委员会委员
中国肺癌防治定约肺癌免疫调养委员会委员
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专科委员会副书记长
上海市女医师协会肺癌专科委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫调养专科委员会书记长
JCO汉文编委。2010年赴好意思国波士顿大学肺部中心作念造访学者半年
2021年获中华医学科学期间奖二等奖
2023年获上海医学科技奖一等奖
巨匠简介
陶敏 锤真金不怕火
苏州大学附庸第一病院肿瘤科临床首席巨匠、学科带头东说念主、苏州大学附庸第四病院（苏州大学医学中心）肿瘤科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专科委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向调养专科委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌巨匠委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会常务委员
江苏省生物期间协会肿瘤精确医学诊疗专科委员会学术委员会副主任
江苏省免疫学会肿瘤免疫专科委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与搬动专科委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物调营养会委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
巨匠简介
姚煜 锤真金不怕火
西安交通大学第一附庸病院肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息调养学组副组长
国度肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国度肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药素养协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药素养协会肿瘤搬动专委会副主委
CACA玄色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专科委员会常委
CSCO恶性玄色素瘤专科委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专科委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专科委员会常委
JCO汉文编委
参考文件：
[1]Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024 ASCO, 8606.
[2]Garrido Lopez P，et al. Long-term efficacy，safety，and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.2023 ELCC, 3O.
[3]J. Shih, J. Wang, Y. Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA, LBA11.
[4]Ryan D. Gentzler, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A post-progression analysis of MARIPOSA-2. 2024 ELCC, 3MO.
* 此文仅用于向医学东说念主士提供科学信息，不代表本平台不雅点